周耀旗课题组 
蛋白药物设计及分子检测研究

研究方向

一、RNA结构功能研究

        非编码RNA是目前生物学基础研究的热点。这主要是因为编蛋白质码用的信使RNA(mRNA)才占人类基因组的1.5%,而非编码RNA则占据了75%。到目前为止,只有非常少量的非编码RNA的功能被发现,它们几乎出现在所有生物过程里,在许多疾病(包括癌症)中起着关键作用【1】。但是,对绝大多数的非编码RNA而言,我们了解甚少,主要是因为缺乏结构信息。结构决定功能,没有结构,我们就没有线索去解析它的功能。周耀旗课题组发展了世界上第一个端到端深度学习来预测RNA二级结构【2】,机器学习预测功能长非编码RNA【3】利用深度突变来推测RNA二级结构的方法【4】,以及RNA近天然态结构的高精度优化修正【5】目前,这些工作正在进一步发展,为最终实现从序列到结构,结构到功能,到功能设计的远大目标而努力。

【1】B. Zhou, B. Ji, K. Liu, G. Hu, F. Wang, Q. Chen, R. Yu, P. Huang, J. Ren, C. Guo, H. Zhao, H. Zhang, D. Zhao, Z. Li, Q. Zeng, J. Yu, Y. Bian, Z. Cao, S. Xu, Y. Yang, Y. Zhou*, and J. Wang*, EVLncRNAs 2.0: an updated database of manually curated functional long non-coding RNAs validated by low-throughput experiments, Nucleic Acids Research (Database Issue) 49, D86–D91 (2021).

【2】J. Singh, J. Hanson, K. Paliwal, and Y. Zhou, RNA secondary structure prediction using an ensemble of two-dimensional deep neural networks and transfer learning, Nature Communications 10, 5407 (2019).

【3】B. Zhou, Y. Yang, J. Zhan, X. Dou, J. Wang*, and Y. Zhou*, Predicting functional long non-coding RNAs validated by low throughput experiments, RNA Biology, 16: 1555-1564 (2019).

【4】Z. Zhang, P. Xiong, T. Zhang, J. Wang, J. Zhan, and Y. Zhou, Accurate inference of the full base-pairing structure of RNA by deep mutational scanning and covariation-induced deviation of activity, Nucleic Acids Research, 48:1451-1465 (2020).

【5】X. Peng, R. Wu, J. Zhan* and Y. Zhou*, Pairing a high-resolution statistical potential with a nucleobase-centric sampling algorithm for improving RNA model refinement,Nature Communications 12, Article number: 2777 (2021)

 

二、生物药、纳米抗体设计和开发 

        人与人之间在基因组上千分之一的差异导致了每个人在免疫能力、得某种疾病的可能性、及各种药的效果上有相当的不同。这些人与人之间的差异需要精准的疾病诊断方法及个性化、针对性强的新型预防性疫苗或治疗用药物。而利用人工智能、深度学习方法来对生物、医疗大数据的进行挖掘是尽快实现精准医疗的必由之路。新药开发、精准医疗是中国十三.五国家战略性新兴产业发展规划的重点之一,而生物药(小肽、RNA、蛋白质、抗体等)受到越来越多的欢迎是因为副作用小,针对性强。目前不管是小分子还是生物药在抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗癌方面都有严重的抗药性问题,主要原因是现在临床上使用的药都是与药物分子所针对的靶标结构的表面相互作用,而天然发生的靶标结构表面的变异会导致抗药性。周耀旗课题组经过多年的探索,能够用计算方法来预测破坏靶标结构的自抑制小肽,并成功地应用于发现新型、难以产生抗药性的抗菌小肽【6】。此外,蛋白质设计也越来越成为生物药包括纳米抗体设计的一个新工具【7】。课题组通过计算与实验相结合必将加速新药的发现和应用。

【6】J. Zhan, H. Jia, E. A. Semchenko, Y. Bian, A. M. Zhou, Z. Li, Y. Yang, J. Wang, S. Sarkar, M. Totsika, H. Blanchard, F. E.-C. Jen, Q. Ye, T. Haselhorst, M. P. Jennings, K. L. Seib, and Y. Zhou, Self-derived structure-disrupting peptides targeting methionine aminopeptidase in pathogenic bacteria; a new strategy to generate antimicrobial peptides, FASEB J. , 33: 2095–2104 (2019).

【7】Z. Li, Y. Yang, J. Zhan, L. Dai and Y. Zhou, Energy Functions in De Novo Protein Design: Current Challenges and Future Prospects, Ann. Rev. Biophysics 42, 315-335 (2013).

 

三、生物标志物检测、仪器开发

        快速,便宜、高灵敏度、高准确度地检测生物标志物仍旧是当今世界性的难题,而科研、医疗用仪器则被几个国际公司垄断。周耀旗课题组有参与设计高灵敏度传感器的经验【8】,多年负责软件开发,数据分析,以及AI算法的项目,目前正在主持新一代免疫印迹成像系统的研发。

【8】S. Xu, J. Zhan, B. Man, S. Jiang, W. Yue, S. Gao, C. Guo, H. Liu, Z. Li, J. Wang, and Y. Zhou, Real-time reliable determination of binding kinetics of DNA hybridization using a multi-channel graphene biosensor, Nature Communications 8, 14902 (2017).